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提名单位

意见

我单位认真审阅了该项目的提名书及其附件材料，相关栏目均符合山东省科学技术奖励委员会办公室的填写要求。

该项目是在国家重大科学研究计划（973）和国家自然科学基金等课题的资助下完成的一项重要科研成果。该项目立足于当前畜牧业发展的核心问题，针对动物繁殖机理和调控技术开展了长期的前沿性研究，获得了一系列开创性的重要成果：(1)首次发现亲代代谢和营养异常会诱发配子发育过程中表观修饰异常，影响配子发育质量，导致疾病的跨代传递；(2)首次阐明环境类雌激素污染损害配子发生和减数分裂启动，诱发配子DNA损伤加剧、质量下降的内分泌机理；(3)首次解析激活素A经Smad3信号通路促进配子体外发生的作用机制，阐明CenpH和Sirt等调节配子减数分裂染色体精准分离的机理和防止配子衰老的作用。研究成果在《PNAS》、《Development》、《J Biol Chem》、《Arch Toxicol》等国际重要学术期刊发表SCI论文118篇，8篇代表性研究成果被《Cell》、《Science》、《Nat Rev Genet》等国际顶尖期刊他引227次；项目主持人沈伟教授获泰山学者特聘专家、教育部新世纪优秀人才、山东省杰出青年基金、山东省青年科技奖、山东省高校首席专家、山东省富民兴鲁劳动奖章、山东省优秀研究生指导教师等人才项目和荣誉称号；项目执行期间，项目组成员晋升教授5人、副教授5人，获国家自然科学基金资助11项。

鉴于该项目的突出成果，以及在国际国内所形成的良好影响力，特别推荐该项目申报山东省自然科学奖二等奖。

项目简介

本项目立足于“配子发生机制”这一重大科学问题进行深入的理论研究。众所周知，良种动物繁育是畜牧业健康、可持续发展的主要原动力，但动物繁育面临着诸多的技术瓶颈，其一就是对动物繁殖力形成和维持的机制、尤其是配子发生机制了解不透彻，致使动物配子质量控制技术建立不完善。亲代营养代谢和内分泌状态、所接触的环境类雌激素污染等都会诱发配子遗传信息的变化，进而影响子代的健康发育。鉴于当前动物养殖的规模化发展、水源和饲料资源的广泛污染等，动物繁殖力出现了不同程度的下降，这严重制约了动物种业的健康发展，降低了畜牧业的经济效益。另外，内分泌和代谢疾病、节食的副作用、环境类雌激素污染等时刻影响着人类的生殖健康，成为导致人类生育力下降的重要因素。为阐明这些科学问题并明确解决方案，亟待人们更深入地了解配子发生的调节机理和质量控制机制。

在国家重大科学研究计划（973）和国家自然科学基金等课题的资助下，本项目利用动物配子发生研究的技术平台，借助相关的分子、细胞生物学技术手段，开创性地进行了动物配子发生和发育的调节机制、体内外环境对配子发生的影响及质量控制机制等相关研究工作。研究创新发现：

1) 首次发现亲代营养和代谢异常诱发配子表观修饰模式改变，影响配子发育质量，导致疾病的跨代传递：即父代的前期糖尿病症状经由胰岛素代谢调控通路诱发精子发生过程中的DNA甲基化修饰模式改变，从而导致子代的表观遗传修饰改变，增加了子代患糖尿病风险；妊娠母体营养限制诱发子代卵原细胞减数分裂启动滞后、DNA损伤加剧、卵巢细胞自噬及原始卵泡形成异常，导致青春期后发生卵巢早衰；

2) 首次阐明环境类雌激素污染损害配子发生，诱发配子质量下降的内分泌机理：即解析塑料制品中的邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）作为类雌激素经雌激素受体信号通路阻滞卵原细胞减数分裂启动进程并诱发DNA损伤的分子机制；及通过干扰类固醇激素合成与代谢进而损害动物卵母细胞发生和卵泡发育的内分泌机制；

3)首次解析激活素A（ActA）、CenpH和Sirt1,2,3等调节配子发育及其质量的分子机制：即阐明ActA经Smad3信号通路促进卵母细胞体外发生和减数分裂启动的作用途径及分子机制；阐明CenpH和Sirt1,2,3等调节卵母细胞减数分裂染色体精准分离的机理，以及防止卵母细胞衰老和非整倍体高发生率的作用机制。

本项目面向动物繁育生物技术发展的重大需求，致力于解决动物生殖调控的关键科学问题，在“配子发生及其质量控制的机制”方面开展了前沿性的研究工作。研究成果在《PNAS》、《Development》、《J Biol Chem》、《Arch Toxicol》、《Cell Death Dis》等国际重要学术期刊发表SCI论文118篇，8篇代表性研究成果被《Cell》、《Science》、《Nat Rev Genet》、《Nat Rev Endocrinol》、《Physiol Rev》、《Hum Reprod Update》等国际顶尖期刊引用和正面评价377次，其中SCI他引227次。后续研究内容得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金重点和面上等项目的连续支持。

项目实施过程中，沈伟获泰山学者特聘专家、教育部新世纪优秀人才、山东省杰出青年基金、山东省青年科技奖、山东省高校首席专家、山东省富民兴鲁劳动奖章、山东省优秀研究生导师等人才项目和荣誉称号；培养的青年教师晋升教授5人、副教授5人，获国家自然科学基金资助11项；培养博士、硕士研究生33人，其中获国家奖学金5人，获山东省优秀学位论文9人，获山东省研究生优秀科研创新成果奖或山东省优秀毕业生10人。

客观评价

该项目研究成果在《PNAS》、《Development》、《J Biol Chem》、《Cell Death Dis》等国际知名学术期刊上发表SCI论文共118篇，其中8篇代表性论文被《Cell》、《Science》、《Physiol Rev》、《Nat Rev Genet》、《Hum Reprod Update》、《Annu Rev Genet》等国际顶尖期刊引用和正面评价263次，其中SCI他引227次，单篇最高他引159次。

代    表    性    论    文    专    著    目    录

序号

论文专著名称/作者

1

Paternally induced transgenerational inheritance of susceptibility to diabetes in mammals. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb 4;111(5):1873-8. Wei Y, Yang CR, Wei YP, Zhao ZA, Hou Y, Schatten H, Sun QY.

2

Starvation at birth impairs germ cell cyst breakdown and increases autophagy and apoptosis in mouse oocytes. Cell Death & Disease, 2017 Feb 9; 8: e2613. Yong-Yong Wang, Yuan-Chao Sun, Xiao-Feng Sun, Shun-Feng Cheng, Bo Li, Xi-Feng Zhang, Massimo De Felici, Wei Shen.

3

Enriched environment-induced maternal weight loss reprograms metabolic gene expression in mouse offspring. J Biol Chem. 2015 Feb 20;290(8):4604-19. Wei Y, Yang CR, Wei YP, Ge ZJ, Zhao ZA, Zhang B, Hou Y, Schatten H, Sun QY.

4

Di (2-ethylhexyl) phthalate impairs steroidogenesis in ovarian follicular cells of prepuberal mice. Archives of Toxicology, 2017 March, 91(3): 1279-1292. Fang-Nong Lai, Jing-Cai Liu, Lan Li, Jun‑Yu Ma, Xue‑Lian Liu, Yu‑Ping Liu, Xi‑Feng Zhang, Hong Chen, Massimo De Felici, Paul W. Dyce, Wei Shen.

5

Di (2-ethylhexyl) phthalate exposure impairs meiotic progression and DNA damage repair in fetal mouse oocytes in vitro. Cell Death & Disease, 2017 Aug 3; 8(8): e2966. Jing-Cai Liu, Fang-Nong Lai, Ling Li, Xiao-Feng Sun, Shun-Feng Cheng, Wei Ge, Yu-Feng Wang, Lan Li, Xi-Feng Zhang, Massimo De Felici, Paul W. Dyce, Wei Shen.

6

CenpH regulates meiotic G2/M transition by modulating the APC/Ccdh1-cyclin B1 pathway in oocytes. Development, 2017 Jan 15;144(2):305-312.Teng Zhang, Yang Zhou, Li Li, Zhen-Bo Wang, Wei Shen, Heide Schatten, Qing-Yuan Sun.

7

SIRT1, 2, 3 protect mouse oocytes from postovulatory aging. Aging (Albany NY). 2016 Apr; 8(4):685-96. Teng Zhang, Yang Zhou, Li Li, Hong-Hui Wang, Xue-Shan Ma, Wei-Ping Qian, Wei Shen, Heide Schatten, Qing-Yuan Sun.

8

Activin A accelerates the progression of fetal oocytes throughout meiosis and early oogenesis in the mouse. Stem Cell and Development, 2015 Oct 15; 24(20):2455-2465. Gui-Jin Liang, Xi-Feng Zhang, Jun-Jie Wang, Yuan-Chao Sun, Xiao-Feng Sun, Shun-Feng Cheng, Lan Li, Massimo De Felici, Wei Shen.

主      要      完      成      人      情      况

姓 名

排名

学历学位

技术职称

工作单位

完成单位

对本项目技术创造性贡献

沈  伟

1

研究生，博士

教授

青岛农业大学

青岛农业大学

项目第一完成人，即代表性论文2、4、5、8的通讯作者，代表性论文6、7的参与作者。

孙青原

2

研究生，博士

研究员

中科院动物所

中科院动物所

项目第二完成人，即代表性论文1、3、6、7的通讯作者。

张  滕

3

研究生，博士

教授

内蒙古大学

青岛农业大学

项目第三完成人，即代表性论文6、7的第一作者。

魏延昌

4

研究生，博士

副研究员

上海交通大学医学院

中科院动物所

项目第四完成人，即代表性论文1、3的第一作者。

程顺峰

5

研究生，博士

教授

青岛农业大学

青岛农业大学

项目第五完成人，即代表性论文2、5、8的参与作者。

完成人合作

关系说明

项目完成人多年来一直进行合作研究，形成了稳定的研究团队。孙青原教授团队和沈伟教授团队一直长期就卵母细胞发育的调控机理进行合作研究，共同就卵母细胞发生和发育等研究内容进行了大量、系统的研究工作。孙青原和沈伟两课题组共同参与完成了国家重大科学研究计划项目“雌性生殖细胞减数分裂的分子基础”（2012CB944401）研究任务，在科研项目实施、研究生培养等方面紧密合作，共同发表多篇学术论文。第三完成人张滕、第四完成人魏延昌分别为第一完成人和第二完成人的研究生和博士后，参与完成了相关的项目研究任务，做出了重要贡献，第五完成人程顺峰为第一完成人项目组成员，在项目实验设计、实施等过程中做出了重要贡献。